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第十七节_生物药剂学概述[1]


第十七节 生物药剂学概述 大纲解读 1.生物药剂学定义 2.研究内容与目的 十七、 生物药剂学概述 3.药物的体内过程 4.生物利用度 吸收、分布、代谢、排泄概念与机理 (1)概念 (2)意义 (3)测定

一、生物药剂学的概念 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程,阐明药物的剂 型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的药剂学分支学科。 1.剂型因素 生物药剂学研究的剂型因素: ①药物的某些化学性质。 如同一药物的不同盐、 复盐、 酯、 络合物或前体药物等;②药物的某些物理性质。如粒径、晶型、溶出度、溶出速率等;③制 剂处方组成。如处方中其他药物的性质与用量,各种附加剂或辅料的性质与用量;④制剂工 艺过程。如操作条件及贮存条件等。 2.生物因素 生物药剂学研究中的生物因素:①种族差异如兔、鼠、猫、狗和人的差异,及同一生物 如人的种族差异;②性别差异;③年龄差异;④由遗传因素导致的个体差异;⑤生理与病理 因素所引起的差异等。 3.药物因素 药物在机体内吸收、分布、代谢、排泄机制及影响因素的研究。 二、药物的体内过程

1.生物药剂学的实验设计 生物药剂学的实验对象除人外,文献报道的有鼠、兔、狗、猫、牛等哺乳类动物。一般 选择健康的对象若干,测定给药后不同时间的血药浓度、尿药量、唾液中的药物浓度,或某 些组织、器官中的药物浓度。由于体内的药物浓度很低,应选用灵敏度和精密度高、专属性 好,尽可能简便的方法。 2.体内过程 (1)吸收:药物从用药部位进入血液循环的过程。 (2)分布:指药物吸收并进入体循环后向机体可布及的组织、器官和体液的转运过程。 (3)代谢:指药物用于机体后,在体内的酶系统、体液的 pH 或肠道菌丛的作用下发生 结构转化或称生物转化的过程。

(4)排泄:排泄指吸收进入体内的药物或经代谢后的产物排出体外的过程。排泄途径 有肾-尿排泄、胆汁-肠道-粪便排泄、肺呼吸排泄、皮肤汗腺分泌排泄及乳汁分泌排泄等。 其中主要是肾-尿排泄。 三、生物药剂学研究内容 1.固体制剂的溶出速率与生物利用度研究 2.根据机体的生理功能设计缓控释制剂 3.研究微粒给药系统在血液循环中的命运 4.研究新的给药途径与给药方法 5.研究中药制剂的溶出度与生物利用度 6.研究生物药剂学的研究方法 四、生物利用度与生物等效性 (一)生物利用度的概念 生物利用度指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 生物利用度有绝对生物利用 度与相对生物利用度之分。绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值, 实际工作中以血管外给药制剂与静脉注射剂的药时曲线下面积(AUC)之比计算血管外给药 是同一种药物不同制剂之间 制剂的绝对生物利用度。 相对生物利用度又称比较生物利用度, 比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。计算公式分别为:

相对生物利用度:

绝对生物利用度: 其中,脚标 T 与 R 分别代表受试制剂与参比制剂,iv 表示静脉注射给药,D 表示给药剂 量。 (二)生物利用度与生物等效性的评价方法 1.药剂等效性与生物等效性 (1)药剂等效性:是相同剂量的同一药物制成同一剂型,其质量指标符合同一规定标 准时所具有的质量性质。 具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效制剂。 药剂等效性是药物制 剂生产、流通与使用时的最低质量要求。 (2)生物等效性:是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下,给予相同的剂量, 其吸收速度和程度没有明显的差异。 2.生物等效性评价方法 (1)临床随机对照试验评价方法:从生物等效性的概念可知,药物制剂间是否具有生 物等效性,最直接的方法是在药物临床试验中,给予患者两种(或多种)药物制剂后,通过 观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异来进行评价。 (2)临床随机对照试验评价方法存在的问题:通常所需受试者例数多(≥100 例); 药物临床疗效与毒副反应影响因素众多; 试验方法不易克服个体差异对结果的影响; 试验周 期长;成本高等。 (3)生物利用度评价方法:生物利用度是生物等效性评价的间接指标,应用的前提是 药物临床疗效与毒副反应与药物被吸收进入体循环的速度与程度有相关关系。 药物动力学研 究已经证明, 多数药物的临床效应都与给药后的血药浓度有关, 而药物吸收的速度与程度直

接影响着血药浓度的变化,因此,选择能描述血药浓度-时间曲线特征的适宜药物动力学参 数,就有可能用于制剂间生物等效性评价。以生物利用度进行制剂间生物等效性评价时,应 该用 Cmax、tmax 和 AUC 来全面评价,它们是制剂间生物等效性评价的最主要的药动学参数。 (三)生物利用度的研究方法 生物利用度的研究方法有血药浓度法、 尿药浓度法和药理效应法等, 方法选择取决于研 究目的、测定药物的分析方法和药物的药动学特征。 1.血药浓度法 2.尿药浓度法 3.药理效应法 (四)影响生物利用度的因素 除剂型因素对生物利用度有影响外,其他因素还有:①胃肠道内的代谢分解;②肝脏首 过作用;③非线性特性的影响;④实验动物的影响;⑤年龄、疾病及食物等因素的影响。 (五)生物利用度研究的基本要求 1.研究单位的基本条件 新药生物利用度评价要求研究单位有良好的医疗监护条件, 良 好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。 生物利用度研究是多学科、 多部门协同合作 的临床研究工作。 参加生物利用度研究的人员, 应包括临床药物动力学研究人员、 临床医师、 分析检验技术人员和护理人员等。 2.供试品的基本要求 供试品应当在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备, 制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求,应符合国家食品药品监督管理局 审定的药品标准要求并有质量检验报告。 3.参比制剂的选择 在我国已获得上市许可、 有合法来源的药物制剂, 一般均可作为参 比制剂。参比制剂应该有质量检验报告。 4.检测方法的选择 与评价生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、 专属性强、 精密 度好、准确度高的分析方法。 5.对受试对象的要求 临床生物等效性评价中的生物利用度研究,受试对象是健康人。 应满足如下条件:无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史;体格检 查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常;年龄一般 18~40 岁,同 一批试者年龄不宜相差 10 岁以上;性别以男性为宜;体重应具标准体重或接近标准体重, 试验前两周内未服用其他药物,且受试期间忌烟、酒。儿童用药以健康成人作受试者;妇产 科专用药品需以健康妇女作受试者。 6.试验设计 生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设计方法。 随机是要求受试 者的来源与分组具有随机性以及各组服药顺序的随机性。 交叉试验则是在同一个体身上作对 比的试验设计方法。 当一个受试制剂与一个参比制剂进行生物利用度试验时, 采用两制剂双 周期交叉试验设计。 7.洗净期 确定生物利用度试验的洗净期是指两次试验周期之间的间隔时间或交叉试 验时,各次用药间隔的时间。洗净期一般不小于 7 个 t1/2,洗净期通常为 1 周或 2 周,半衰 期长的药物需要更长的洗净期。 8.给药剂量与方法 生物利用度试验时服药剂量为该药物的临床常用量, 最大不得超过 最大安全剂量。 9.采样点的确定 根据预试验结果与文献报道,服药前应先取空白血样;而后,一般在 药时曲线峰前部分至少取 4 个点,峰后部分取 6 个或 6 个以上点。总采样点不少于 11 个。 采样持续到受试药原形或其活性代谢物 3 倍 t1/2 后, 或持续采样至血药浓度为 Cmax 的 1/10 以 后。 应用尿药法时,要求至少收集受试药原形或其代谢物 7 倍 t1/2 的全部尿样,测定出药物

或其代谢物的尿中累积排泄量。 10.试验中的医学监护 受试者应得到医护人员的监护。 受试期间发生的任何不良反应, 均应及时处理和记录,并通报新药开发研究单位和药品监督管理部门。 11.结果处理方法 用于制剂生物等效性评价的指标如前所述,主要是 AUC、Cmax、tmax 等,但生物利用度试验能够提供药学工作者与临床工作者参考的信息却是多方面的。



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